Si vous avez un MTA filtrant "avant" votre Zimbra (Barracuda, Mailcleaner, etc) et que ce MTA est capable d'utiliser du SMTP callout, il est assez simple de rejeter les destinataires inexistants à son niveau...

Bien entendu, cette configuration fonctionne également si vous n'avez pas de filtre "avant" le ZCS et que vous voulez filtrer directement au niveau du ZCS. Une fois configuré, votre serveur refusera dès la connexion SMTP les mails pour des destinataires inexistants : pas de temps/CPU/RAM perdu en antispam/antivirus pour rien, pas de queue incoming deferred qui augmente, etc...

En étant root sur votre serveur Zimbra, il suffit d'éditer /opt/zimbra/conf/zmmta.cf et de modifier une ligne (passage de no à yes) : 

POSTCONF smtpd_reject_unlisted_recipient yes
Attention, il faut refaire la modification après chaque upgrade de Zimbra.

Si votre MTA filtrant (ou simple relai) ne gère pas le SMTP callout (c'est le cas de postfix), vous pouvez certainement faire la même chose via une requête LDAP (en tout cas postfix peut le faire)...